文 | Edu指南
当整个世界将目光聚焦于mRNA疫苗，并将其誉为抗击新冠疫情的救星时，那位在幕后为其奠定科学基石的女性，早已在一条人迹罕至、备受质疑的道路上孤独行走了四十年。
卡塔林·考里科（Katalin Karikó），这位2023年诺贝尔生理学或医学奖得主，她的故事并非一个典型的、直线上升的天才叙事。它始于匈牙利一个没有自来水和稳定电力的小村庄。但“真正塑造我的，是那种与自然紧密相连的简单家庭生活，”考里科在Edu指南访问中回顾道。观察小鸡破壳而出的童年好奇心，成了她科学直觉的最初萌芽。
她的科研生涯，是一段与主流科学界固执己见的漫长角力。当分子生物学界痴迷于研究DNA和质粒时，考里科却专注于当时被视为“棘手”且“无望”的信使RNA（mRNA）。在20世纪90年代加入宾夕法尼亚大学后，她的道路并未变得平坦，反而遭遇了降职、难以获得资助以及同行普遍看衰的困境。“我一直觉得自己正在做的事情很重要。只是其他人不理解，”她说。支撑她的并非对即时成功的预期，而是一种斯多葛式的信念：“专注于你能改变的事情。”
她的关键突破——发现用经过修饰的核苷（如假尿苷）替换mRNA中的天然成分，可以极大地减少其引发的有害免疫反应——也并非瞬间的顿悟。“在科学领域，从来不会出现那种‘哇，我发现了这个’的情况，”她和Edu指南描述道。那是一个缓慢、艰苦、充满自我怀疑的过程，需要在实验室里度过无数个日夜，包括跨年夜和元旦，以排除无数种可能的干扰因素，确凿地证明因果关系。
这种坚韧，部分源于她应对逆境的独特哲学。从高中时老师威胁阻挠她上大学，到职业生涯中的诸多挫折，她学会将“消极压力”转化为动力。“我总是感谢那些试图让我的生活变得痛苦的人，因为他们让我变得更好。”她将这种态度部分归因于父亲的影响，后者在艰难的生活中依然保持乐观，从不抱怨。
即使在科学上取得奠基性成就后，考里科对科学本身的态度依然纯粹得近乎异类。“推动知识进步的始终是科学，”她说。她批评一些同行将职业晋升置于科学发现之上，并告诫学生：“他们不是在为上级工作，而是在为推动科学进步而工作。”
如今，mRNA技术已从无人问津的角落跃升为生物医学的革命性平台，应用于从疫苗到癌症治疗、蛋白质替代疗法的广阔领域。回顾这段旅程，考里科对成功的定义，与外界追逐的认可截然不同。她和Edu指南分享道，“成功其实是，我还是60年前或50年前的那个自己，诚实、自然，仅此而已。”
改变世界的，往往不是最受追捧的潮流，而是那些在无人看见的漫长岁月里，依然选择忠于好奇、专注于事的执着信念。在喧嚣的时代，卡塔林·考里科的存在本身，就是一份关于如何面对困境、坚守信念的沉静宣言。
以下是Edu指南对话科学家卡塔林·考里科（Katalin Karikó）全文（含删减），enjoy：
谈童年·好奇心
沛宽：您在匈牙利一个没有自来水和稳定电力的小屋中长大。您认为这种物质匮乏的环境，是否反而帮助您在科学道路上发展得更好？
卡塔林：我认为匮乏本身并非必要。真正塑造我的，是那种与自然紧密相连的简单家庭生活。我们有动物、植物和花园，这帮助我观察事物。我们看到小鸡从蛋里孵出来，你会好奇它是怎么到那里的。这种好奇心，也可能是一个有钱家庭的小孩在农场或其他地方进行自然探索。我想所有孩子都会对一些事情感到好奇。
沛宽：现在有一种讨论，是说家庭稳定富裕且没有经济压力的人，更适合走科研道路。你如何看待这样的观点？
卡塔林：我一直在公立学校上学，条件非常简陋。但这不一定是坏事。我认为，当你拥有更多资源且有能力帮助孩子时，你可能剥夺了他们学习如何为自己奋斗、如何取得成就的机会。父母都希望孩子好，但也许他们没做对，因为他们不让孩子为某些事去争取，这样孩子就无法体会到“是的，我做到了”的感觉。
对我来说，稳定家庭体现在简单的生活中：我的父母彼此相爱，从不互相大喊大叫，他们从不在别人面前说坏话。这样做更有助于塑造孩子的品格，比拥有所有的金钱和类似的东西更有帮助。
沛宽：嗯嗯，许多事情比表面的物质更为重要。您还在自传中多次提到您对mRNA潜力的坚定信念。回过头来看，当研究前景看似毫无希望时，您如何区分什么是正确的科学信念，什么是固执的妄想？
卡塔林：当你做研究时，你能看到进展。如果什么都看不到，我不会如此相信。这个过程中，我在RNA中获取更多蛋白质的进展，我会输送到细胞中。然后我就在想在像骨髓这样的细胞中的应用。再想到在动物身上、在某些疾病治疗上的可能性。这总让我有一丝希望。这就是给我力量的东西。
而且至少有一个人在支持我也很重要。你需要一个人，至少一个人一直鼓励你。我的父母，我的丈夫和女儿。这样才能推动科学进步。例如因为如果你不得不担心你的丈夫在做什么，他在抱怨什么，你就无法集中精力。
我后来也意识到，这是一种斯多葛派哲学。即你要始终专注于你能改变的事情。对你无法施加影响的事情，别浪费你的时间。当你做了一个决定，就不要浪费时间去想如果我那样做了会怎样。如果你已经做了决定，现在只需向前看，思考如何取得进步。那种理念对我有帮助，能给我指引。
谈乐观与信念·我一直觉得自己正在做的事情很重要
沛宽：您在自传提到，你会把压力转化为积极的力量。在日常科研生活中，当您面对压力时，您实际上是如何应对的？
卡塔林：我从高中就开始了。当我毕业的时候，我的老师说，他会确保我不会被大学录取，因为他认识人。这就是消极压力。可你要怎么让它变得积极起来呢？所以你必须明白，决定权在你。我可以说，算了吧，我根本就不会被录取；或者我也可以说，好吧，我会学到很多东西。我会是最棒的，他们必须录取我。
所以我把它变成了积极的。这就是为什么我总是感谢那些人，那些试图让我的生活变得痛苦的人，因为他们让我变得更好。如果那位老师对我说，我会确保你能被录取。那我岂不是会学得更少吗？现在，我反而学的更多了。
你的幸福、你生活中的平静永远不依赖于他人。无论你是被解雇与否，都必须专注于下一步该做什么。你的未来不应取决于这个决定。这将取决于你接下来要做什么。所以这很简单。但你必须练习。
沛宽：您认为自己是天生就拥有乐观的态度，还是在经历了一些挫折后才学会的呢？
卡塔林：我自己也感到疑惑。我的父亲有四五年的时间，他没有被任何组织或个人雇佣，因为他的活动受到了惩罚。但他总是心情很好。他没有抱怨。小时候我其实不太明白。所以也许这里面有一些基因因素，你会自然持积极看法。但同时也因为他成长经历，他小时候的生活充满艰难，他从不抱怨。
所以我觉得这可能是遗传的，但我也认为每个人都可以练习。
沛宽：我的父亲也是如此，他常常乐观。当我遇到挫折的时候，他总会跟我说，没关系，会过去的。再努力试试，你会做到的。他的乐观也传递给我了。
但同时，并非每个人都能如此乐观地思考，有时他们在面对挫折时，可能会稍微有点消极。
卡塔林：我会试着告诉人们，例如科学家们收到各种信件，信上说，你的工作、你的申请被拒绝了之类的。但责怪拒绝你的人对你没有帮助。而是去寻找原因，也许是因为我没解释清楚。所以那是我马上就能做、也应该做的事，对吧？或者解释得更清楚些。但如果你责怪他人、抱怨，那对你没有帮助。但这就是人们喜欢做的事。我想说的是，每个人如果换个角度看生活，都能过上更幸福的生活。
沛宽：是啊，换个角度看生活可能很棒。此外，你的科研生涯中充满挫折，您曾在宾夕法尼亚大学被降职。这不仅是职业上挫折，在某种程度上也与身份、尊严相关。您为什么从未考虑过离开，是否有更重要的事情，让你觉得值得坚持？
卡塔林：要知道，我一直觉得自己正在做的事情很重要。只是其他人不理解。因为他们讨厌和RNA打交道。在分子生物学领域，每个人都在和质粒打交道。当你分离质粒时，首先要添加RNA酶。学生们四处溅洒，整个实验室所有东西都被那种降解RNA酶污染了。当他们试图去看结果时，没有任何值得观察的进展。但其实是由于受到污染。而我知道，我可以处理它。其他人得出结论认为情况不妙，因为他们没有良好的实验室操作规范。所以，我直接无视了所有这些唱反调的人，他们什么都不懂。
所以，我非常乐观地认为，有一天它会变得有用，但我没想到自己能活到亲眼看到人们使用它的那一天。科学家必须保持乐观，因为我们相信那些从未做过的事情，并且想象它们是可行的。
谈科研：突破没有“顿悟时刻”
沛宽：在您发现著名的“突破”那天——意识到核苷修饰可以解决mRNA免疫原性问题，那像是一瞬间的灵感，还是需要后续实验来证实的漫长过程？
卡塔林：在科学领域，从来不会出现那种“哇，我发现了这个”的情况。你做了实验，就会明白是怎么回事。你觉得可能我遗漏了什么。也许是我搞混了。我必须重复。而且，这一切来得很缓慢。
我记得当我意识到那个假尿苷时，当时没有互联网可以查询。我就去查看一本生物化学书，这个假尿苷到底长什么样，怎么会这样呢？有什么特别之处？然后我开始阅读不多的相关资料，接着我不得不重复这个实验。我需要确认几个关键问题：它的合成效率是不是更高？它真的不具有免疫原性吗？这些结果是慢慢显现出来的。
接下来的问题是：为什么？为什么自然界会这样设计？我该如何证明这一点？真的是假尿苷本身起了作用吗？那时从未有人制造过含有假尿苷的信使RNA。我必须弄清楚，假尿苷的三磷酸形式是否真的能够被掺入RNA中。
这个阶段，你会被彻底淹没在工作里。你隐约感觉自己发现了什么重要的东西，但任务多得让人喘不过气来。没有人做过这件事。也许这根本不可能实现。你不能光着身子跑出去大喊：“我发现了什么！”——你必须有证据。你必须证明这是一种直接因果关系。
沛宽：仍然需要一些过程来再次进行实验，证明它是正确且有用的。
卡塔林：是的。于是我继续往下做。即便当我成功合成了含假尿苷的mRNA，后来发现它更“干净”——双链RNA更少——我仍然要问：它效果更好，真的因为假尿苷吗？还是仅仅因为污染物更少？为了排除这种可能性，我必须对含尿苷和含假尿苷的RNA进行同等程度的纯化，确保双链RNA的水平完全一致。
问题是，没有任何文献描述过该如何做到这一点。于是我们尝试了各种方法。我清楚地记得，有一年跨年夜和元旦，我都是在实验室里度过的，只为了找到一种能够彻底纯化RNA的方法。因为我一定要证明：即使在没有双链RNA的情况下，假尿苷是否仍然表现得更好？当时我并不知道答案。
整个过程中有太多问题，也有太多可能的解释。你不断观察到一些现象，又不断追问：这背后的真正原因是什么？这就是科学的过程——艰难，但令人兴奋。寻找真理本身，就是一项极其艰苦、却又令人着迷的工作。
谈 mRNA 核苷修饰的突破性意义
沛宽：如果用一个简单的类比，来解释您的核心突破——mRNA的核苷修饰可以解决免疫原性问题。您会如何向普通读者描述，以便他们更好地理解您工作的重要性？
卡塔林：我不得不说，诺贝尔医学奖是授予发现的。我们发现，在我们的身体里，我们的RNA，所有的RNA，都比细菌或其他生物的修饰程度更高。这个发现，有助于我们自身RNA炎症性的降低。所以这是一个发现，而不是发明了疫苗。
如果用一个简单的比喻来解释，我会这样说：我们体内的RNA是由四种“积木”构成的。我们发现，只要把其中一种积木稍微换一下，这种原本会引发炎症反应、携带遗传信息并指导蛋白质合成的分子——也就是信使RNA——就可以变得不再引发免疫反应，从而在细胞中更稳定、更高效地产生正确的蛋白质。
沛宽：帮助mRNA避免炎症反应，并翻译合成正确的蛋白。
卡塔林：嗯嗯。今年我们对其中的机制有了更深入的理解。现在我们知道，免疫细胞的内体中存在一些酶，它们会在RNA含有尿苷的地方将其切割、降解。但一旦尿苷被修饰，这些酶就无法切割RNA。这样，RNA就能完整地逃逸到细胞质中，被翻译成蛋白质。
由于内体正是免疫传感器高度集中的地方，当尿苷无法被切割、无法释放信号时，免疫系统就不会被激活。这正是核苷修饰让mRNA变得“不具免疫原性”的根本原因。
沛宽：你还一直在关注并追踪最新、最前沿的科学发现，直到现在都是这样，对吗？
卡塔林：我专注于自己正在做的事情，那不是mRNA。但我确实刚从mRNA疗法会议回来。我们从2013年开始有一场RNA疗法会议。我们组织了这个非营利活动，有很多学生参加。一年在欧洲，一年在美国。所以我们会挑选什么样的有趣议题，呈现给观众。超过600人参加了这次会议。我们也关心这个领域令人兴奋的事情是什么，当人们回到实验室，是否会用不同的方式做实验。
谈热爱·纯粹的科学追求
沛宽：在您科研期间，还被诊断出患有癌症。这些经历是否改变了您对职业和生活的看法？
卡塔林：有好几次。比如说在2016年，我本可以退休，因为我生病了，还住了院。这至少在我身上，感觉我必须表现得很反常。所以那时候，我半边脸都瘫痪了，口水还不停地往下流。但我得装装样子，然后手术后一周我就回去上班了，可大家都希望我回家休息。但我想感受自己，我很好，我会思考，也会做事的状态。你可以会觉得，好吧，我很脆弱，我生病了，我应该有所克制，或者我不得不觉得这些事情很有毁灭性。但至少我觉得自己是正常的。所以我还是想做好。
你知道，从德国回国的时候，飞机起飞，我说，哦，如果我们掉下去了，我完了，但我已经做了我这辈子想做的事，我还能做得更多。但如果这就是结局，那就这样吧。
我一直在想，你知道人们为什么要为那么多事情奋斗，户外船只失事之类的，还有很多小事，一百年后，没人会记得我们是谁，谁会记得你的曾祖父或者某个我们都不认识的人呢？所以说，你得始终正确看待某些事情，然后你就会明白，哦，天哪，有些事情你根本就不应该去争取。
沛宽：当你描述的时候，我能想象到你是如此热爱科研生活、这份工作、这个职业，即便在身体不适、状态不佳的情况下，你依然坚持投身于科研生活。
卡塔林：没错，就是这样。当我进行这次手术时，我想起了创立公司的乌古尔·萨欣，就是拜恩泰科的是CEO。他来看望我，我当时在医院里住了三四天。但是，你知道吗，我在想这个实验到底怎么了？发生了什么事？因为，我已经有了一个团队，听到关于如何解释这个结果的想法我很兴奋。你得阅读相关内容，从实验中得出一些结果，然后再提出一个假设。事情就是这样发展的。我做一个实验，如果实验结果不成立，那么我得到结果后就会推翻假设或调整、创建一个新的假设。所以每当你做实验时，你总会期待会有某样东西出现，而等待那个时刻是如此令人兴奋。
沛宽：纯粹科学家的态度如今实际上非常罕见，因为很多人追求其他东西。
卡塔林：我能认出的大多数科学家，他们专注于自己的职业发展、晋升、获得终身教职、担任教授、系主任或其他职位。而科学只是次要的。但对我来说，推动知识进步的始终是科学。
曾经有个在实验室工作的教授，在圣诞派对上介绍我时说卡蒂在为他工作。我说：你以为我周六、周日来这儿是为了你吗？不，我正在努力推动科学进步，而不是为你工作。所以，如果学生们明白他们不是在为上级、项目负责人之类的人工作，而是在为推动科学进步而工作，他们处理事情的方式就会不同。他们不是为上级工作的。这就是他们必须理解的。如果他们能理解，那么他们的工作方式就会不同。上级会在某个会议上获取并展示他们的数据。他们会感到失望，然后就会退缩，工作也不再那么努力，因为感觉上级在窃取自己的数据。所以我认为，如果科学家们能以不同的方式处理信息，他们会快乐得多。
谈 mRNA 医学应用前景
沛宽：mRNA技术的成功开辟了医学的新领域。原则上，mRNA就像通用软件，可以指导我们自身产生几乎任何我们想要的蛋白质。许多疾病，如晚期肺腺癌，是因为错误的蛋白质信号，导致癌细胞不受控制地增殖。这是否意味着，理论上mRNA技术，有潜力通过编写正确的蛋白质指令，来攻克由蛋白质功能异常引发的复杂疾病？如果我们要实现这个愿景，我们面临的挑战和机遇是什么？
卡塔林：当人们体内产生错误蛋白质时，他们会尝试替换，但可能会引发更多反应，因为身体将其视为外来物质。这就需要我们更好地理解免疫学。也许mRNA在这方面能有所帮助。即使最终产品是蛋白质，也要使用mRNA，因为它易于制造和测试。通过多次筛查等方法，它加速了最终药物的研发。
现在，在癌症领域，他们也将其用作疫苗，或用作抗体、细胞因子及其他分子的mRNA编码。在一场mRNA疗法会议上的主题，就是研究用负载mRNA的嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，治疗自身免疫性疾病的。这是一个重要领域。自身免疫研究也将有助于推动mRNA应用，帮助替代那些不存在或很可能含量较低的蛋白质，然后你就可以进行补充。
我一直想做，实际上我一直负责蛋白质替代计划。我一直想让mRNA编码蛋白质，这种蛋白质我们体内有，但在某些部位含量不足。就像治疗水泡里的伤口，这样他们的胶原蛋白7就会存在，但我希望它能更多一些，这样就不会产生免疫反应。但这种优势也被用于癌症的突变蛋白，然后作为癌症疫苗，产生新的表位，以便它可以替代例如已经存在于体内的蛋白质。但是你知道，当它发生变异时，某人的身体可能，在你尝试推进时会有反应。
目前，有超过150项使用RNA的临床试验正在进行，其中一半是疫苗，大部分是病毒疫苗，其他则是细菌疫苗。即使是针对痤疮，我也看到赛诺菲刚刚开始涉足痤疮领域，就是青少年面部的细菌感染。他们为此进行了临床试验。还可用于治疗莱姆病等疾病，也可用于对抗疟疾等。目前的临床试验，不少与癌症相关。我提到了癌症疫苗和抗体mRNA编码，这两者都很昂贵，还有细胞因子等。
当然，它并非适用于所有情况。但即便如果在mRNA层面进行检测，而最终产品是蛋白质或细胞疗法，这仍会加速筛选过程。所以我相信科学家们就在那里，他们会弄清楚该做什么以及如何推进。我提到过，在中国，你们有很多临床试验。当我查看时，人们会问我，这是不是针对某种癌症的临床试验？我能看到很多都在中国。所以他们肯定在使用mRNA进行不同类型的治疗。这很好。
但问题在于，他们必须明白，这是一个粒子，它不会像在大脑中那样从一个细胞传递到下一个细胞，要到达特定的神经元或突触是困难且具有挑战性的。所以，也许那些正在进行设计的人，他们必须想出办法来修饰粒子，使其能够靶向特定类型的细胞，在表面添加一些配体，这样如果细胞有相应的受体，粒子就可以被摄取或发生其他作用。不过，我希望他们会成功。
谈成功：我不希望有大流行病，也不需要有诺贝尔奖
沛宽：如果我们回到开头，你提到过你的父亲在某种程度上，比如那种积极乐观的态度，可能对你的生活产生了一些影响。我想问问，就个人生活而言，你是否曾感到遗憾，遗憾你的父亲没能看到你一生中在科学领域取得的最大成就？
卡塔林：在我的人生中，真的没有什么遗憾，无论做了决定与否。当然，那些拒绝我父亲，甚至拒绝他父亲的人，要是能知道他女儿其实干得相当出色，那也不错。但你知道，这就是谢耶说的，永不后悔。你确实做了一个决定，也许这个决定不是最好的，但你接下来能做什么呢。这就是生活。
我妈妈每年他们宣布诺贝尔奖的时候她都会听。她告诉我，卡蒂，你知道的，下周他们要宣布了，说不定会提到你的名字。我会说如果是真的，那可是个大惊喜，对吧？但她说，你工作太努力了。我说，所有的科学家都非常努力地工作。就是这样，这就是生活。无论生活给我什么，就是什么。
但是，如果可以选择，我宁愿没有任何大流行病，也永远不会面临物价飞涨，这样的生活我也会觉得很惬意。所以40年来，我从未获得过任何奖项。而我很快乐。我对生活感到满足。我正在做我的研究，我当时想，有一天会有人接手。如果我能选择，我不希望有大流行病，也不需要有诺贝尔奖，对我来说也没有任何意义。我宁愿要这种情况。
我从不渴望认可。这就是另一件事，很多人都渴望得到它。然后呢，如果他们不被认可，就会非常失望。你知道为什么吗？就像我跟你说的，从现在起的百年里，没人会记得任何人，包括那些如今正在做研究的人。那为何现在要为获得认可而争取？你自己努力工作且可靠，这样你就能快乐。
沛宽：如果用简短的描述来定义您人生的成功，无论是科研生涯还是整个人生旅程，您会如何定义它？
卡塔林：人们对成功有不同的定义。有人会说过成功就是当你失败了，然后重新站起来，带着同样的选择继续前行。这就是成功。你能做到。你可以站起来继续前行。
所以对我来说，我对我所做的一切坦诚，我并没有发表数百篇论文。但如果你问任何问题，关于我做过的那些实验，我可以回答你的问题。我不会说，哦，要去问做那件事的学生。不，我很清楚。而且它也被复制了。你知道，对我来说，成功其实就是，我还是60年前或50年前的那个自己，诚实、自然，仅此而已。